En el segundo semestre del año Fernández recibió ofertas de pase del Villarreal CF y el Dynamo de Kiev, que no llegaron a concretarse. Colo-Colo llegó a la final de la Copa Sudamericana, en la que serían derrotados por el Pachuca y ganó el Torneo Clausura 2006. En octubre se confirmó el traspaso de Matías al fútbol español, al Villarreal CF por una cifra cercana a los € 6.090.000. Fernández totalizó en el torneo local 15 goles, y 9 en la Copa Sudamericana.
